BioNTech最新论文：注射mRNA，促进抗免疫反应和扫除

撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

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全身给毒药重组巨噬线粒体，如白介素-2和干扰素-a，已被许可用于疗程肾线粒体癌和黑色素瘤。然而，基于免疫巨噬线粒体的全身性疗程在临床上面临一些十分困难。短锝加剧需要频密给毒药，再一加剧严重的静脉注射受限致癌。这些十分困难可以通过局部给毒药、增加微环境里巨噬线粒体的浓度、有利于原位炎免疫底物和降低全身暴露来克服。

虽然可以使用病原和非病原基因疗程载体在大鼠里审计局部、组合巨噬线粒体疗程。但是，这种方法通过触发先天病原体的核酸感应受体，存在不必要的基因重排、炎载体免疫和骨架现像的潜在风险。来得之下，mRNA是确保巨噬线粒体瞬时和局部转译的令人满意疗程方法，可通过特别途径传递巨噬线粒体优化，并有利于调整其在天然免疫受体上的转译和活性。

2021年9月8日，法国BioNTech母公司和法国赛诺菲母公司的分析设计团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了文中：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的分析论文。

该分析暗示，在内切除字符四种巨噬线粒体（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的甲醇，能够消除强盛的炎免疫底物，加剧消失。将这些mRNA与免疫调节炎体相辅相成可有利于提高优点。分析设计团队现有正在同步进行这种字符巨噬线粒体的mRNA疗程癌症的临床试验。

首先，分析设计团队使用包括N1-羟基假尿苷三磷酸在内的方法转录萤火虫荧光素酶字符的mRNA替换尿苷5′-三磷酸，以降低RNA的先天免疫刺激现像。他们将mRNA切除到大鼠的皮下里，观察到内荧光素酶活性增加，暗示修饰的mRNA在内开始了局部转译。

在证容了内mRNA传递的可行性后，分析设计团队揭示了在内表达免疫调节蛋白的疗程潜力。通过每一次的体内炎活性检验过程，他们确定了字符四种巨噬线粒体（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs甲醇具有显著的炎活性。减法瘤内切除巨噬线粒体mRNAs甲醇可有效控制生长。

用四溶质巨噬线粒体mRNAs甲醇疗程10只大鼠里有6只出现全然消失，而用单个mRNA疗程的食肉动物没有出现全然消失。在黑色素瘤基本概念里，一部分全然应答者在原始臀部出现局限性白癜风，暗示T线粒体对和正常人黑色素线粒体之间分享的相关炎原消除应答。

最后，分析设计团队审计了免疫原位类固醇与四溶质巨噬线粒体mRNAs甲醇的牵头优点。与单毒药疗程来得，牵头疗程提升了炎活性和总体生存率。与单剂mRNA疗程来得，牵头疗程更频密地观察到较大食肉动物的全然底物。

整整，他们审计了巨噬线粒体mRNAs和免疫原位类固醇在双侧翼基本概念以及假性转移基本概念里的牵头优点。这些基本概念对单毒药炎PD-1疗程平庸出相同程度的诱发，而伪转移基本概念对原位抑制作用不敏感。在所有三种基本概念里，巨噬线粒体mRNAs与炎PD-1炎体的牵头提高了总生存率。在40%的假性转移大鼠里，巨噬线粒体mRNAs和炎PD-1炎体的牵头更加有效，加剧切除皮下和肺的消失。分析设计团队在耐毒药性里也观察到了同样的优点。以上结果暗示，通过将巨噬线粒体mRNAs与免疫原位类固醇相相辅相成可提升炎活性。

总之，这项容了，在多个基本概念里，瘤内切除字符四种相同巨噬线粒体的盐水后mRNAs能够抑制有效的现像T线粒体底物和针对多种炎原的保护性免疫记忆。这种保护性底物也见于；也该组织外私自疗程的病变里，并与疗程耐毒药基本概念里的免疫原位类固醇协同作用。

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